浙江華海藥業股份有限公司

關于FDA警告信的翻譯文件

警告信：320-19-04

2018年11月29日

杜軍先生

執行副總裁

浙江華海藥業股份有限公司

中國浙江臺州臨海沿海工業園東海第五大道9號川南分廠

郵編317016

尊敬的杜先生：

FDA于2018年7月23日至8月3日對公司位于中國浙江臺州臨海沿海工業園東海第五大道9號的川南分廠進行了檢查。

本警告信對相關API cGMP重大不符合項進行了匯總。

鑒于公司用于生產、加工、包裝或存放的方法、設施或控制不符合cGMP要求，按照美國法典351(a)(2)(B)，聯邦食品藥品化妝品法501(a)(2)(B)章規定，公司的API被判定為摻假藥品。

我們仔細審核了公司于2018年8月26日遞交的回復，并收到了公司后續的通信。

檢查期間，我們的調查人員發現的具體問題包括但不限于以下內容：

1. 質量部門未能保證質量相關投訴的調查和解決

纈沙坦API

在川南生產的纈沙坦API殘留溶劑檢測中發現一未知峰后，公司于2018年6月6日收到了一起客戶投訴。該未知峰被鑒定為潛在的人類致癌物二甲基亞硝胺（NDMA）。公司調查（DC_E-18001）后發現NDMA的產生需同時滿足三個工藝條件，其中使用二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑是條件之一。公司該調查認為只有纈沙坦的一條工藝（調查中稱為氯化鋅工藝）有NDMA存在。

但FDA分析公司的API樣品以及用公司API生產的制劑產品后，在其他工藝生產的多個批次中檢出了NDMA，即三乙胺工藝，該工藝沒有使用DMF作為溶劑。這些數據表明公司的調查不充分、沒能控制和解決已銷售給客戶的纈沙坦中的NDMA問題。此外，調查還存在以下問題：

· 未能包含其他可能影響NDMA產生的因素。例如，調查中缺乏所有工藝中使用原料的詳盡評估，包括飲用水。

· 未評估可能的API交叉污染因素，包括混批、溶劑回收套用、共線生產和清潔程序。

· 未評估公司產品中存在其他基毒雜質的可能性

檢察官還發現了公司色譜未知峰調查不充分的其他例子。例如，纈沙坦中間體（C20213-17-339和C20213-17-340）未知單雜超標，兩批結果均為0.56％，標準為￡0.5％。作為調查的一部分，公司計劃采取措施對該雜質進行鑒定，但公司實際未能鑒定出來。此外，公司未能明確該雜質產生的根本原因。公司稱兩批中間體進行了返工并用于后續生產。

公司在回復中稱NDMA很難被發現。但如果公司在當時進行更深入的調查的話，也許可以在殘留溶劑圖譜中發現跡象警示NDMA的存在。例如，公司告知檢查官說公司知道纈沙坦殘留溶劑譜圖中甲苯峰之后有一個峰，該出峰位置疑似NDMA的出峰。在檢測時，公司認為該未知峰是基線噪音而沒有進一步調查。此外，使用DMF作為溶劑的纈沙坦氯化鋅工藝2012驗證批（C5355-12-001, C5355-12-002, C5355-12-003）的殘留溶劑分析圖譜顯示甲苯峰后NDMA疑似出峰區域內至少有一個未知峰。

公司還回復稱纈沙坦API中存在NDMA的并不只有華海一家。FDA通過檢測樣品發現華海纈沙坦API中的NDMA比其他公司纈沙坦中的NDMA高得多。對于川南分廠生產的所有API和中間體中是否有潛在的基因毒性雜質，FDA表示嚴重關切，因為纈沙坦API多個工藝中均發現了該雜質，且公司的調查存在嚴重不足。

回復此信時請：

· 提交川南場地生產的所有API和中間體的潛在基因毒性雜質風險評估。

· 提交針對華海所有API中NDMA和其他潛在基因毒性雜質的調查和CAPA更新情況

· 提交充分且獨立的針對公司偏差、不符合、OOS結果、投訴和其他異常調查體系的評估。此外，請提供公司對尚在效期內的所有已銷售批次的回顧性審核，確認公司是否放行了不符合既定標準或適當生產標準的批次。

· 提供所有血管緊張素受體II阻斷劑（ARBs）類產品及中間體的NDMA、NDEA和其他潛在基因毒性雜質檢測結果。

左乙拉西坦API

2016年9月13日公司收到一起客戶投訴，左乙拉西坦API批次（C5152-16-243和C5152-16-254）超出氨基甲酸乙酯￡0.24 ppm的質量標準。氨基甲酸乙酯是潛在的人類致癌物。客戶的氨基甲酸乙酯檢測結果與公司的不符，公司放行檢測結果顯示這兩批合格。公司投訴調查（CC-16008）未發現明顯實驗室錯誤，相應批次生產也未發現異常。公司該調查中未對其他左乙拉西坦API批次進行評估以確認是否有氨基甲酸乙酯超標的不良趨勢。例如，左乙拉西坦批次C5152-16-244、C5152-16-250和C5152-16-251由于生產原因導致氨基甲酸乙酯超標，但在投訴調查中未進行討論。

公司在回復中稱左乙拉西坦API批次C5152-16-243和C5152-16-254已經退貨并進行返工，之后放行提供給客戶，這些客戶是非美國市場的。

公司在回復中還稱2017年8月氨基甲酸乙酯執行了新的檢測方法，采用三重四極桿LC-MS/MS檢測方法代替了單四級桿LC-MS方法，后者證明容易產生假陽性結果。公司未能核實所有左乙拉西坦API批次（包括C5152-16-254批）原先放行時采用單四級桿LC-MS方法獲得的氨基甲酸乙酯檢測結果的可靠性，因公司稱單四級桿方法不如更新后的方法。

回復此信時請：

· 提交針對效期內的所有左乙拉西坦API批次的風險評估報告。

· 提交修訂后的投訴管理程序，以及川南分廠為保證所有投訴均被充分記錄和調查所進一步采取的具體控制措施

· 退貨產品接收和返工程序

· 放行到美國市場的所有左乙拉西坦API批次用三重四極桿LC-MS/MS方法所測得的氨基甲酸乙酯結果

2. 未能評估工藝變更對API質量的潛在影響

2011年11月公司批準了使用DMF作為溶劑的纈沙坦API工藝變更（PCRC-11025）。目的是為了改進工藝，提高收率和降低生產成本。但是執行新工藝時公司未能充分評估潛在的基因毒性雜質產生的可能性。具體地，公司沒有考慮到DMF降解物可能導致基因毒性或其他有毒雜質的產生，包括DMF主要降解產物二甲胺。根據公司正在進行的調查，二甲胺是纈沙坦API生產工藝中形成人類潛在致癌物NDMA所需要的。公司川南分廠生產的纈沙坦API中發現了NDMA。

批準工藝變更前，公司也未評估是否需要進行增加檢測來確保能夠恰當地檢出和控制纈沙坦API中的非預期雜質。工藝開發和變更時，公司有責任開發和使用適當的方法來檢測雜質。如果發現新雜質或雜質含量升高，公司應該對雜質進行全面評估并采取措施保證藥品對患者的安全性。

公司在回復中稱，預測纈沙坦生產工藝中NDMA的形成需要有超出當前工業界行業規范的額外考量維度，稱公司的工藝開發研究是充分的。FDA不同意此觀點。FDA提醒公司工業界業內普遍的做法可能并不總是符合cGMP要求，公司對所生產的藥品質量負有責任。

公司在回復中未寫明充分的整改措施來確保公司變更管理程序的充分性：1）徹底評估API生產工藝，包括工藝變更；2）檢測任何不安全的雜質，包括潛在基因毒性雜質。FDA目前對潛在基毒雜質控制的看法參見FDA指南文件M7（R1）限制潛在癌癥風險的藥品DNA活性（突變性）雜質控制和評估；FDA認為適當的基毒雜質的評估措施參見http://www/fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM347724.pdf.

回復此信時請：

· 提交詳細的修訂后的變更管理程序，描述公司后續將如何評估和控制場地中生產的API和中間體中的所有雜質，包括基因毒性雜質。

· 提交詳細的描述如何建立公司生產的產品雜質譜的程序。這些程序需要包括如何與注冊申報中雜質譜、或歷史數據進行定期比對的說明，以便發現原料、設備操作參數或生產工藝改變后導致的API變化。

· 公司生產的其他API和中間體的回顧性分析，確認之前是否對預期和非預期雜質進行了充分的評估，包括潛在基因毒性雜質。

cGMP顧問建議

鑒于FDA在公司所發現的偏差的性質，FDA強烈建議公司聘用一位有資質的顧問來評估公司的運行并協助公司符合cGMP要求。使用顧問并未解除公司符合cGMP的義務。公司的高級管理層仍對解決所有缺陷、確保持續符合cGMP負有義務。

質量體系指南

公司的質量體系是不足的。關于如何建立和遵循cGMP質量體系的指南，參見http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073507.pdf中的”Q8(R2)Pharmaceutical Development”;

http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073511.pdf中的”Q9 Quality Risk Management”;

http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073517.pdf中的”Q10 Pharmaceutical Quality System”;

其他的API cGMP指南

在決定API的生產是否符合cGMP時，FDA考慮了ICH Q7的內容。參見http://www.fda.gov/downloads/drugs/.../guidances/ucm073497.pdf中的FDA API cGMP指南文件“Q7 Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients”。

結論

本警告信中列出的缺陷并不是包括一切的。公司有責任去調查這些缺陷，找出原因，防止再次發生，以及預防其他缺陷。

如果公司計劃采取的行動可能會影響藥品供應，FDA要求公司聯系CDER藥物短缺負責人員，drugshortage@fda.hhs.gov，以便FDA可以用最有效的方式協助公司使之符合cGMP。聯系CDER藥物短缺負責人員可讓公司符合按照21 U.S.C. 356C(b)報告藥品中斷/終止的義務，使FDA可以考慮采取何種行動來避免出現藥品短缺，和保護需要該產品的病患健康。

FDA在2018年9月28日將公司列入了進口禁令66-40.

FDA可能會暫停批準所有將公司作為藥品生產商的任何新申請或補充申請，直至公司完全整改了所有的缺陷，并由FDA確認了cGMP符合性。

如不能對這些缺陷進行整改，FDA會繼續根據FD&C Act, 21 U.S.C. 381(a)(3)中的section 801(a)(3)拒絕華海藥業位于中國浙江臺州臨海沿海工業園東海第五大道9號的川南一分廠所生產的產品進入美國市場。同樣的，生產的工藝和控制看上去不符合美國法典351(a)(2)(B),聯邦食品藥品化妝品法501(a)(2)(B) cGMP要求的產品也可能會被拒絕進入美國市場。

收到此信后，請在15個工作日內回復至本辦公室。在回復中說明檢查后公司做了哪些工作來糾正你們的偏差、防止其再次發生，如果無法在15個工作日內完成糾正措施，請說明延遲的原因及完成計劃。

請以電子方式回復至CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov 或將回復郵寄至：

Rory K. Geyer

Compliance Officer

U.S.Food and Drug Administration

White Oak Building 51, Room 4235

10903 New Hampshire Avenue

Silver Spring, MD 20993

USA

回復時請注明FEI號3003885745.

Francis Godwin

Acting Director

Office of Manufacturing Quality

Office of Compliance

Center for Drug Evaluation and Research